Соласодин рамнозиловые гликозиды (BEC) являются новым классом противоопухолевых препаратов, эффективность которых при внутривенном, интраперитонеальном и внутриопухолевом введении оказалась выше, чем у многих других противоопухолевых веществ. Эффективность местных аппликаций BEC как метода лечения немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи была установлена в ранее проведенных исследованиях. Недавно было представлено два клинических случая, которые свидетельствуют в пользу того, что крем курадерм, содержащий BEC, обладает очень высокой эффективностью при лечении крупных немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи, которые трудно поддаются лечению с помощью других существующих методов. Кроме того, лечение с помощью курадерма характеризуется великолепным косметическим эффектом.

 

Ключевые слова: немеланоцитарные злокачественные опухоли кожи, соласодин рамнозиловые гликозиды, курадерм, соламаргин, соласонин

 

1. Введение

Заболеваемость злокачественными опухолями кожи быстро возрастает. Только в США каждый год немеланоцитарными злокачественными опухолями кожи ежегодно заболевает более 2 миллионов людей, у которых развивается более 3,5 миллионов опухолевых очагов. По сравнению с 1992 годом заболеваемость выросла на 300% [1].

Немеланоцитарные злокачественные опухоли, такие как базально-клеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР), являются самыми распространенными формами злокачественных опухолей кожи. Хотя БКР редко является жизнеугрожающим заболеванием, при поздней диагностике и поздно начатом лечении он может приводить к появлению различных косметических дефектов. ПКР может метастазировать (распространяться) в отдаленные ткани и органы и приводить к летальному исходу.

Заболеваемость злокачественными опухолями кожи выше, чем всеми другими злокачественными опухолями вместе взятыми, при этом некоторые ученые считают, что показатель заболеваемости опухолями кожи соответствует эпидемии.

Существует множество эффективных методов лечения немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи, особенно при выявлении и лечении опухолей на ранних стадиях. Тем не менее, наиболее часто применяемые методы лечения имеют серьезные недостатки. Некоторые из недостатков перечислены ниже:

  • ткани, граничащие с опухолью, могут содержать опухолевые клетки
  • умеренная болезненность процедур
  • медленное заживление
  • рубцевание и появление шрамов
  • необходимо специализированное обучение пациентов специалистом в области здравоохранения, обладающим соответствующими навыками
  • высокая стоимость
  • ограничение двигательной активности после оперативного лечения при необходимости размещения кожного трансплантата или лоскута
  • неудовлетворительные косметические результаты.

Более того, отмечается высокая частота рецидивов злокачественных опухолей кожи [2].

Ежегодные затраты на лечение немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи и уход за пациентами в США составляют более 1,4 миллиарда долларов. Этот показатель существенно увеличивается с каждым годом.

Существует необходимость в новых методиках лечения немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи. Ранее в ходе многочисленных исследований было установлено, что гликоалкалоиды, соласодинрамнозиловые гликозиды (СРГ), являются индукторами апоптоза различных опухолевых клеток [3-7]. Эти гликоалкалоиды содержатся в различных растениях семейства пасленовых, таких как дурман обыкновенный (Solanum linnaeanum) и баклажан (S. melongena). Соласодин рамнозиловые гликозиды обладают специфичностью по отношению к опухолевым клеткам, при этом описан их уникальный механизм воздействия на эти клетки [8, 9]. Противоопухолевая терапия с помощью СРГ в исследованиях на животных и людях проводилась путем внутривенного [10], внутрибрюшинного [11], внутриопухолевого [12] введения и местного использования веществ [13-17]. Постоянная смесь СРГ, известная под названием BEC и состоящая из соласодин содержащего тригликозида соласонина (β-солатриоза) (33%), соламаргина (β-чакотриоза) (33%) и ди- и моногликозидов (34%), используется для выпуска крема, содержащего 0,005% BEC (курадерм). Согласно результатам неконтролируемых и контролируемых исследований курадерм является эффективным препаратом при лечении немеланоцитраных злокачественных опухолей кожи [17]. В данной статье описаны два случая лечения обширных злокачественных опухолей кожи с помощью крема курадерма.

 

2. Клинические случаи

2.1. Клинический случай 1

Фермер 68 лет был направлен на консультацию в связи с наличием обширного базально-клеточного рака (БКР). Дерматологи и хирурги рекомендовали эксцизию опухоли в сочетании с лучевой терапией и последующей пластической операцией с использованием кожного трансплантата. Пациент, у которого БКР возник как минимум 3 года назад, предпочел лечение с помощью крема курадерм. У пациента было крупное образование (4см х 4см х 2см), которое локализовалось на правой половине лица около ушной раковины (Рис. 1 верхний ряд). Гистологический анализ биоптата подтвердил, что это был БКР.

 

2.2. Клинический случай 2

У пенсионера 63 лет на голове был обнаружен плоскоклеточный рак (ПКР) размером 4 см в диаметре, который был подтвержден гистологически (Рис. 2а). Пациент, у которого данная опухоль возникла как минимум 2 года назад, отказался от всех методов лечения, кроме терапии курадермом.

 

2.3. Материалы и методы

Крем курадерм продается только в нескольких странах. Курадерм содержит гликоалкалоиды BEC в концентрации 0,005% и предназначен для местного применения. Крем наносился на кожу два раза в день (при возможности каждые 12 часов), и сверху накладывалась окклюзионная повязка (бумажная лента с микропорами). Крем использовался до тех пор, пока полностью не исчезали клинические признаки опухолевого поражения.

 

3. Результаты

Верхний ряд рисунка 1 отражает степень распространения БКР до лечения курадермом. На проводимое лечение отмечался быстрый ответ. В среднем ряду рисунка 1 показан вид опухоли через 2 недели с момента начала лечения. Можно заметить, что во время лечения отмечалось небольшое кровотечение. В нижнем ряду рисунка 1 показана область лечения через 14 недель с момента начала терапии курадермом. С помощью лечения удалось добиться полного исчезновения опухоли и великолепных косметических результатов. Следует отметить, что в области, где проводилось лечение, отсутствует рубцовая ткань и сохраняется рост волос. За время лечения у пациента не отмечалось никаких побочных эффектов, за исключением небольшого кровотечения. Через 1 год после лечения рецидива опухоли не отмечалось.

На рисунке 2а представлен обширный ПКР до лечения. При ПКР в области опухоли иногда может образовываться экссудат. На рисунке 2b показана опухоль через 3 недели с момента начала лечения курадермом; на данной стадии кажется, что размер опухоли увеличился. Еще через 3 недели лечения область с опухолью стала намного «чище», а рана стала обрастать нормальными тканями (Рис. 2c). На рисунке 2d показано, что еще через 3 недели опухолевая ткань дополнительно замещается здоровыми тканями. Через 2 дополнительные недели лечения опухоль практически полностью исчезла (Рис. 2e). Общая продолжительность лечения составила 14 недель, при этом опухоль полностью исчезла, а на ее месте появилась здоровая кожа. К моменту окончания лечения рубцовой ткани на месте опухоли не отмечалось (Рис. 2f). В течение первой недели терапии курадермом пациент предъявлял жалобы на легкий зуд и покалывание в области опухоли. Через пять лет после лечения рецидива не отмечалось.

     
 

 

Рисунок 1. Обширный выступающий над уровнем кожи БКР (4см х 4см х 2см) с изъязвлением в центре и приподнятыми волнистыми краями, локализующийся на правой половине лица около ушной раковины у пациента 1 (верхний ряд). Лечение курадермом сопровождалось быстрым исчезновением опухоли, через 2 недели с момента начала лечения размер образования уменьшился практически в два раза. В первые две недели лечения у пациента отмечалось небольшое кровотечение (средний ряд). Через 14 недель с момента начала лечения полностью исчезли клинические признаки опухоли. Опухолевая ткань была замещена нормальными клетками кожи, при этом косметические результаты были великолепными. Рубцовая ткань не формировалась. В месте локализации опухоли даже сохранился рост волос (нижний ряд).

a

b

c

d

e

f

 

Рисунок 2. Обширный ПКР, иногда сопровождающийся экссудацией, на голове пациента 2 (a). Через три недели после начала лечения курадермом размер опухоли, по всей видимости, увеличился (b). Еще через три недели лечения область, где локализовалась опухоль, стала намного «чище», при этом отмечалось некоторое замещение опухолевой ткани нормальной тканью (c). Еще через три недели терапии опухоль значительно уменьшилась в размерах, а опухолевая ткань была замещена здоровой кожей. Лечение курадермом было продолжено (d). Через две недели отмечались окончательные признаки заживления раны (e). Общая продолжительность лечения составила 14 недель, при этом опухоль полностью исчезла без рубцевания (f).

 

4. Обсуждение

Ранее была продемонстрирована выраженная противоопухолевая активность СРГ, при этом было доказано, что СРГ обладают большим противоопухолевым эффектом, чем другие противоопухолевые вещества, такие как таксол, цисплатин, гемцитабин, камптотецин, винбластин, метотрексат, 5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид [12, 18, 19]. Механизм действия СРГ отличается от такового у других противоопухолевых препаратов. Специфические рецепторы к СРГ имеют только опухолевые клетки, в то время как у здоровых клеток они отсутствуют. Взаимодействие вещества с данными рецепторами является первым этапом индукции апоптоза исключительно опухолевых клеток. Это объясняет, почему во время лечения опухолевые клетки исчезали и замещались здоровыми клетками без рубцевания.

В данной статье были описаны два обширных образования, которые из-за размеров и анатомической локализации трудно поддаются лечению. Нет сомнений, что косметический результат лечения с помощью курадерма как минимум превосходит косметические результаты всех других доступных методов лечения. После окончания лечения невозможно установить, что на месте лечения когда-то была опухоль. Другие опубликованные исследования свидетельствуют в пользу того, что рецидивы после лечения курадермом за продолжительный период наблюдения встречаются редко [13-17], при этом терапия характеризуется отсутствием выраженных побочных эффектов за исключением легкого зуда и временного жжения в области локализации опухоли. Более того, установлено, что курадерм не оказывает неблагоприятное воздействие на печень, почки или систему кроветворения [17, 18].

В ходе I фазы исследований было установлено, что терапия с использованием крема, содержащего BEC в различных концентрациях (максимальная концентрация равнялась 50%), является безопасным методом лечения. За время лечения изменений жизненных показателей не отмечалось. Аппликации крема не приводили к изменению общих показателей крови, биохимических показателей крови и показателей мочи [13, 16]. Также было установлено, что даже в очень небольших концентрациях, таких как 0,005%, смесь гликозидов BEC эффективна при лечении злокачественных опухолей кожи [13-17]. Однако для достижения эффекта при использовании смеси BEC, содержащейся в креме курадермBEC5 в концентрации 0,005%, необходимо включать в состав крема салициловую кислоту (10%) и мочевину (5%). Эти вещества оказывают кератолитическое действие, что облегчает проникновение BEC к клеткам опухоли. Иногда при использовании курадермаBEC5 возможно появление ощущения покалывания и легкого жжения, что связано с кератолитическим эффектом. В ходе двойных слепых рандомизированных плацебо контролируемых многоцентровых исследований с параллельными группами существенных различий в результатах общего анализа крови, биохимического анализа крови и анализа мочи у пациентов, получающих BEC в концентрации 0,005%, и у пациентов, получающих плацебо, выявлено не было. Побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах, что свидетельствует в пользу того, что они были вызваны воздействием салициловой кислоты и мочевины, а не BEC. Ученые сделали вывод, что смесь BEC обладает противоопухолевой активностью, а вспомогательные вещества, такие как салициловая кислота и мочевина, ответственны за редко появляющиеся временные ощущения покалывания и слабого жжения [17].

Местное применение курадерма должно рассматриваться как вспомогательный метод лечения немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи. Курадерм улучшает качество жизни пациентов.

 

5. Заключение

Заболеваемость злокачественными опухолями кожи превышает суммарную заболеваемость всеми другими злокачественными опухолями, при этом заболеваемость опухолями кожи возрастает в эпидемических масштабах.

На сегодняшний день изучаются новые методы лечения злокачественных опухолей кожи.

В данной статье продемонстрирована высокая эффективность местных аппликаций крема курадерма, содержащего соласодин рамнозиловые гликозиды в виде смеси BEC, как метода лечения крупных немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи. При этом отмечены великолепные косметические результаты данной терапии.

 

Список литературы

[1] H. W. Rogers, N. A. Weinstock, A. R. Harris, M. R. Hinckley, S. R. Feldman, A. B. Fleischer and B. M. Coldiron, “Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States,” Arch Dermatol, Vol. 146, No. 3, 2010, pp. 283-287.

[2]L. A. E. Sussman and D. F. Liggins, “Incompletely excised basal cell carcinoma a management dilemma?,” Aust NZ J Surg, Vol. 66, 1996, pp. 276-278.

[3] K. W. Kuo, S. H. Hsu, Y. P. Li, W. L. Lin, L. F. Liu, L. C. Chang, C. C. Lin, C. N. Lin, H. M. Sheu, “Anticancer activity evaluation of the Solanumglycoalkaloidsolamargine. Triggering apoptosis in human hepatoma cells,” BiochemPharmacol, Vol. 60, 2000, pp. 1865-1873.

[4] C. H. Liang, L. F. Liu, L. Y. Shiu, Y. S. Huang, L. C. Chang, K. W. Kuo, “Action of solamargine on TNFs and cisplatin-resistant human lung cancer cells,” BiochemBiophys Res Commun, Vol. 322, No. 3, 2004, pp. 751-758.

[5] L. Y. Shiu, L. C. Chang, C. H. Liang, Y. S. Huang, H. M. Sheu, K. W. Kuo, “Solamargine induces apoptosis and sensitizes breast cancer cells to cisplatin,” FoodChemToxicol, Vol. 45, No. 11, 2007, pp. 2155-2164.

[6] L. Y. Shiu, C. H. Liang, Y. S. Huang, H. M. Sheu, K. W. Kuo, “Downregulation of HER2/neu receptor by solamargine enhances anticancer drug-mediated cytotoxicity in breast cancer cells with high-expressing HER2/neu,” CellBiolTox, Vol. 24, No.1, 2008, pp. 1-10.

[7] L. Sun, Y. Zhao, H. Yuan, X. Li, A. Cheng, H. Lou, “Solamargine, a steroidal alkaloid glycoside, induces oncosis in human K562 leukemia and squamous cell carcinoma KB cells,” CancerChemotherPharmacol, Vol. 65, 2010, pp. 1125-1130.

[8] B. E. Cham, B. Daunter, “Solasodine glycosides. Selective cytotoxicity for cancer cells and inhibition of cytotoxicity by rhamnose in mice with sarcoma 180,” Cancer Letters, Vol. 55, 1990, pp. 221-225.

[9] B. Daunter, B. E. Cham, “Solasodine glycosides. In vitro preferential cytotoxicity for human cancer cells,” Cancer Letters, Vol. 55, 1990, pp. 209-220.

[10] M. Millward, A. Powell, P. Daly, S. Tyson, R. Ferguson, S. Carter, “Results of phase I clinical trials of Coramsine in patients with advanced solid tumours,” J ClinOncol, Vol. 24, 2006, pp. 24. 2070.

[11] B. E. Cham, M. Gilliver, L. Wilson, “Antitumour effects of glycoalkaloids isolated fromSolanumsodomaeum L.,” Planta Med, Vol. 53, 1987, pp. 34-36.

[12] B. E. Cham, “Cancer intralesion chemotherapy with solasodinerhamnosyl glycosides,” Res J BiolSci, Vol. 3, No. 9, 2008, pp. 1008-1017.

[13] B. E. Cham, “Solasodinerhamnosyl glycosides specifically bind cancer cell receptors and induce apoptosis and necrosis. Treatment for skin cancer and hope for internal cancers,” Res J BiolSci, Vol. 2, No. 4, 2007, pp. 503-514.

[14] B. E. Cham, B. Daunter, R. Evans, “Topical treatment of malignant and premalignant skin cancers by very low concentrations of a standard mixture of solasodine glycosides,” Cancer Letters, Vol. 59, 1991, pp. 183-192.

[15] B. E. Cham, “Solasodinerhamnosyl glycosides in a cream formulation is effective for treating large and troublesome skin cancers,” Res J BiolSci, Vol. 2, No. 7, 2007, pp. 749-761.

[16] B. E. Cham, M. M. Meares, “Glycoalkaloids from Solanumsodomaeum L. are effective in the treatment of skin cancers in man,” Cancer Letters, Vol. 36, 1987, pp. 111-118.

[17] S. Punjabi, L. J. Cook, P. Kersey, R. Marks, R. Cerio, “Solasodineglycoalkaloids: a noveltopical therapy for basal cell carcinoma. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group, multicentre study,” Internat J Dermatol, Vol. 47, 2008, pp. 78-82.

[18] K. W. Kuo, C. N. Lin. Pharmacological composition for treating cancer cells. 1999,” United states Patent 6, 214,803.

[19] L. Y. Shiu, L. C. Chang, C. H. Liang, Y. S. Huang, H. M. Sheu, K. W. Kuo, “Solamargine induces apoptosis and sensitizes breast cancer cells to cisplatin,” Food ChemToxicol, Vol. 45, No. 11, 2007, pp. 2155-2164.

рецидива не отмечалось.