Реферат

Показана эффективность и безопасность местного применения крема Curaderm BEC5, содержащего гликозиды соласодина (0,005%) при нелеченом актиническом кератозе в области лица, туловища и конечностей. Амбулаторное использование крема Curaderm BEC5 при актиническом кератозе, посредством прикладывания больными к поврежденным участкам кожи  пропитанной кремом микропористой повязки в течение 3-х дней, с частотой два раза в день, в течение 3 дней, приводило к постепенному исчезновению патологических изменений кожи.

 

Ведение

Актинический кератоз (АК), также известный как солнечный, или старческий кератоз чаще всего встречается у длительно находящихся на солнце светлокожих людей [1]. АК весьма распространенное заболевание, которым, по некоторым данным, может быть подвержена более половины мирового населения. Распространенность АК различна в зависимости от географического региона и возраста людей.

Лечение АК включает различные методы хирургии, прижигания, криотерапию, лучевую и фотодинамическую терапию, применение таких лекарственных препаратов, как диклофенак и имиквимод. Выбор оптимально вида терапии может остановить переход АК в плоскоклеточный рак. Недостаточная эффективность и продолжительность имеющихся методов лечения АК с высокой частотой рецидивов, нередко сопровождающихся образованием рубцов, и появлением других нежелательных местных кожных реакций, являются главными побудительными причинами поисков новых методов борьбы с АК, в том числе, с использованием гликоалкалоидов соласоидина [3].

Известно, что гликоалкалоиды соласодина, как при монотерапии, так и при использовании в комбинированном лечении онкологичских и дерматологических заболеваний — обладают широким терапевтическим действием [4-36]. Эти химические соединения, имеют растительное происхождение, их получают из семейства пасленовых (С. linnaeanum иС.Melongena) [37,38].

Противоопухолевый механизм действия этих гликозидов достаточно хорошо изучен. Установлено, что для распознавания злокачественных клеток большое значение имеют их рецепторы рамнозы [6,27,31]. Распознавание гликозидами происходит посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Доказано, что гликозиды соласодина способны вызывать апоптоз раковых клеток, вследствие стимуляции экспрессии рецептора 1 фактора некроза опухоли (TNFR-1), Fas-рецептора, TNFR-1-ассоциированного домена и Fas-ассоциированного домена. Кроме того, гликозиды повышают соотношение Bax к Bcl-2 путем ап-регуляцяии Bax и даун-регуляции экспрессии Bcl-2 и Bcl-XL. Эти молекулярные эффекты указывая на то, что эффект апоптоза раковых клеток, действительно связан с гликозидами соласодина [8,22,23,27-31,38,39]. В здоровых клетках рамнозо-связывающие белковые рецепторы отсутствуют [4,5,27,29]. Считается доказанным, что препараты, содержащие гликозиды соласодина, эффективны для лечения местного рака кожи [4,20-22,29,32-36]. Результаты I и II фаз клинических испытаний продемонстрировали их безопасность и эффективность при местном применении [4,20,29,32-36,38,39]. При проведении III фазы клинических исследований Curaderm BEC5 было обнаружено, что даже весьма низкие его концентрации эффективного воздействуют на клетки базально-клеточного и плоскоклеточного раков [4,20,21,29,32,34-36,38]. Концентрации BEC5, использованные для лечения злокачественных опухолей оказались схожими с эффективными концентрациями BEC5 установленными на культивируемых клеточных линиях [5, 6,8-13,16,17,19-21,23,27-32 ,34-36]. Разработанный крем Curaderm BEC5, представляет собой смесь соламаргина (33%), соласодина (33%) и ди- и моногликозидов (34%)[4,20,21,29,32-36].

 

Соласодин

Код препарата: GS108

=-

Соламагрин

Код препарата: GS107

На рисунке 1 приведены химические структуры соламаргина и соласодина. 

 

Для оптимизации биодоступности к раковым клеткам, в формулу крема BEC5 были добавлены высокие концентрации кератолитических агентов, таких как салициловая кислота и мочевина. В 1987 году было продемонстрировано, что десятипроцентное содержание BEC5 в креме при местном его применении приводило к регрессии в 23 из 23 случаев кератолитических поражений кожи у пациентов. При этом, продолжительность лечения АК колебалась от 1 до 3-х недель [32,33]. В исследованиях выполненных в 1991 году, клинические и гистологические наблюдения показали, что 56 кератозов были излечены при очень низкой концентрации BEC5 (0,005%) в креме Curaderm BEC5 [32]. О побочных эффектах со стороны печени, почек или кроветворной системы после использования Curaderm BEC5 не сообщалось [32]. По результатам клинических исследований в 1991 препарат Curaderm BEC5 был лицензирован в Австралии (TGA) с показанием — солнечный кератоз.

Пока нет достаточного количества клинических наблюдений для определения оптимального периода времени применения крема Curaderm BEC5 при АК. В настоящем исследование приводится наш опыт использования местного применения крема Curaderm BEC5 у пациентов с АК.

 

Клиническое исследование эффективности использования крема CuradermBEC5 при актиническом кератозе.

В эксперимент были взяты 78 пациентов с неоднократно клинически подтвержденным диагнозом АК, которые имели типичные для этого заболевания, ясно видимые и обособленные на лице, волосистой части головы, туловище и конечностях поражениях кожи. У испытуемых АК было от 3-х до 8-и дискретных поражений кожи. Пациенты в возрасте от 42-х лет и старше, были распределены в две равные группы: 39 пациентов получали лечение кремом Curaderm BEC5, 39 пациентов составили контрольную группу (плацебо) (таблица 1).

Таблица 1. Демографические данные больных с актиническим кератозом

Параметр Curaderm BEC5 (39 чел) Плацебо (39 чел)
Средний возраст (годы)

65,8

68,2

мужчины

20

20

женщины

19

19

Расовая принадлежность – европеоидный I, II и III типы кожи по Фитцпатрику

39

39

 

При подборе больных для клинического исследования были исключены пациенты:

1) беременные или кормящие грудью; 2) с известной чувствительностью или аллергией на составляющие крема; 3) с супрессией иммунной системы; 4) использовавшие

5-фторурациловую мазь или иное  местное лечение АК в течение предыдущих 2 месяцев;

5) имеющие наркозависимость или страдающие алкоголизмом; 6) имеющие атрофический, гипертрофический, пигментированный гиперкератоз кожных покровов или кожный рог.

Крем Curaderm BEC5 (0,005% активного вещества — гликозидов соласодина BEC5 и вспомогательных веществ [32,34,36]) наносился в виде тонкого слоя (примерно 50-100 мкл) на пораженные участки кожи, каждые 12 часов под окклюзионную повязку (микропористый перевязывающий материал) в течение 3 дней. Плацебо состояло из 10% салициловой кислоты и 5% мочевины, стабилизированное цетомакроголем.

В обоих группах больных, применявших крем Curaderm BEC5 и плацебо, наблюдались раздражение и эрозия кожи, что позволяло считать, что пациенты находились в равных условиях.

Успешно излеченные пациенты наблюдались на протяжении 6 и далее 12 месяцев. Неизлеченные пациенты продолжили лечение альтернативными методами.

Достоверность эффективности лечения оценивалась при первом осмотре на 56-й день. Полное излечение определялось как пропорция «испытуемых не имеющих клинически видимых повреждений АК» к «общему числу пролеченных». Вторичный критерий эффективности давал общую оценку проведенного лечения в нескольких категориях (т.к. нулевая, низкая, средняя, тяжелая). Уровнем безопасности служила оценка частоты, характера и тяжести побочных эффектов.

Результаты лечения оценивались в соответствии с первичными и вторичными критериями эффективности в группы больных ITT. В выборку были включены все пациенты, которые получали исследуемый препарат. Переменные первичной и вторичной эффективности были проанализированы тестами Кохрана Мантеля Хензеля (CMH тест).

 

 

 

На рисунке 2 представлено движение участников исследования.

 

 

Рис. 2. Схема движения пациентов и результаты лечения. Примечание: (а) у данной группы больных отмечались атрофические, гипертрофические или гиперкератозные образования; (b) у 1 пациента, получавшего препарат CuradermBEC5, и 2-х пациентов, применявших плацебо, отмечались ощущения жжения в области нанесения вещества; (с) при клиническом осмотре у пациентов был отмечен актинический кератоз.

 

1 – пациенты на этапе скрининга (n=85), исключено 7 пациентов (a)

2 – пациенты, включенные в исследование — 78

3 – пациенты, прошедшие рандомизацию — 78

4 – испытуемые, получающие препарат Curaderm BEC5 (n=39)

5 – испытуемые, получающие плацебо (n=39)

6 – исключен 1 пациент (b) (2,6%)

7 – исключены 2 пациента (b) (5,1%)

8 – завершили лечение 38 пациентов (97,4%)

9 – завершили лечение 37 пациентов (94,85%)

10 – исключены 2 пациента (с) (5,1%)

11 – исключены 22 пациента (с) (56,4%)

12 – завершили период наблюдения (6 месяцев) 36 пациентов (92,3%)

13 – завершили период наблюдения (6 месяцев) 15 пациентов (38,5%)

14 – исключены 2 пациента (с) (5,1%)

15 – исключен 1 пациент (с) (2,6%).

16 – завершили период наблюдения (1 год) 34 пациента (87,2%)

17 — завершили период наблюдения (1 год) 14 пациента (35,94%)

В группе, в которой использовался Curaderm BEC5, 38 из 39 пациентов (97,4%) придерживались трехдневного режима дозирования, а в группе, где использовалось плацебо, данный показатель составил 94,8% (37 из 39 пациентов). Один пациент, использовавший курадерм BEC5, и 2 пациента, применявших плацебо, предъявили жалобы на чувство жжение в зоне аппликаций веществ после второго дня лечения и были исключены из исследования.

Статистический анализ уровней излечиваемости пациентов, применявших для лечения АК крем Curaderm BEC5, представлен в табл. 2.

 

Табл.2. Статистика по лечению пациентов.

    Curaderm (%) Плацебо (%)
Пациенты 39 (100%) 39 (100%)
Очаги АК 158 (100%) 143 (100%)
Завершили лечение (3 дня) Пациенты 38/39 (97%) 37/39 (95%)
Очаги АК 154/158 (97%) 140/143 (98%)
Эффективность лечения

(через 8 недель после окончания лечения)

Пациенты 36/39 (97%) 15/39 (38%)
Очаги АК 140/158 (89%) 50/143(35%)
Отсутствие эффекта от лечения Пациенты 3/39 (8%) 24/39 (62%)
Очаги АК 18/158 (11%) 93/143 (65%)
Период наблюдения Пациенты 34/36 (94%) 14/15 (93%)
Очаги АК 133/140 (95%) 46/50 (92%)
Рецидив через 6 месяцев после лечения Пациенты 2/34 (14%) 6/14 (43%)
Очаги АК 9/133 (7%) 30/46 (65%)
Рецидив через 12 месяцев после лечения Пациенты 0/32 (0%) 1/18 (6%)
Очаги АК 0/124 (0%) 2/16 (13%)
Общий показатель рецидивов Пациенты 2/34 (6%) 7/14 (50%)
Очаги АК 9/133 (7%) 32/46 (70%)
Эффективность через 1 год Пациенты 32/34 (94%) 7/14 (50%)
Очаги АК 124/133 (93%) 14/46 (30%)

 

Анализ материалов, приведенных в таблице 2 показывает, что найдены статистически значимые различия в эффективности лечения пациентов с АК кремом Curaderm BEC5 и контрольной группы (Р<0,001). Это следует из оценки клинических  данных, полученных в течение 8 недель, 6 месяцев и 1 года после 3-х дневного периода лечения (89% за 8 недель и 93% при 1 годе для Curaderm BEC5 по сравнению с 35% за 8 недель и 30% в течении 1 года для контрольной группы). Уровень рецидивов в контрольной  группе были выше после лечения через 6 месяцев и 1 год. Уровень рецидивов в группе Curaderm BEC5 были намного ниже, чем в контрольной группе.

Абсолютный показатель эффективности лечения, который определялся как отношение общего числа пациентов с полным эффектом и числа пациентов с отсутствием клинической симптоматики актинического кератоза через 1 год лечения к общему числу пациентов отобранных к исследованию, и числу пациентов с АК на момент начала исследования. В группе, использующей Curaderm BEC5, данный абсолютный показатель эффективности равнялся 82% в общей выборке в целом и 78% среди пациентов с АК. В группе испытуемых, где проводились аппликации плацебо, показатель составил 18% и 10% соответственно.

Какие-либо тяжелые побочные реакции не были выявлены ни в группе пациентов, получающих плацебо, ни в группе пациентов, использовавших крем Curaderm BEC5.

Наблюдаемые побочные реакции были сходными как в группе пациентов, использовавших крем Curaderm BEC5, так и в группе пациентов, где было назначено плацебо (таблица 3). Местные реакции кожи, в том числе эритема, шелушение, зуд, отек, корки и эрозии/язвы, пигментации, рубцы — оценивались для установления истинного эффекта лечения.

 

Таблица 3. Локальные кожные реакции на месте проявления АК в конце проведенного лечения (2 апликации препарата в день в течение 3 дней) и после 56 дней наблюдения.

Реакция кожи

3-х дневный курс лечения

56 дней после лечения

Curaderm

Контроль

Curaderm

Контроль

эритема

151 (97%)

140 (98%)

4 (2%)

3 (2%)

отек

131 (83%)

121 (85%)

0 (0%)

0 (0%)

эрозия

142 (90%)

126 (88%)

0 (0%)

0 (0%)

корки

126 (80%)

119 (83%)

4 (2%)

9 (6%)

потеря пигментации

0 (0%)

0 (0%)

5 (3%)

7 (5%)

Различия в показателях частоты развития локальных кожных реакций между группами не были статистически значимыми.

Ни рисунках 3-5 представлен вид очагов актинического кератоза до, во время и после лечения препаратом Curaderm. Хорошо видно, что во время лечения (день 3, конечный день лечения) очаги характеризуются наличием воспаления, незначительным шелушением, наличием корок и эрозий (Рис. 3b, 4b). Эти реакции со стороны кожи исчезали в течение 2 недель (Рис. 3с, 4с). При успешном лечении на 56 день после его окончания отсутствуют какие-либо признаки того, что ранее на коже имелся очаг актинического кератоза (Рис. 3d, 4d).

У небольшой части пациентов наблюдалась депигментация во время терапии Curaderm BEC5, но она исчезала течении некоторого периода (рис. 7).

AK очень распространен в мире и затрагивает половину мирового населения. До 20% не леченных АК имеют риск прогрессирования в плоскоклеточный рак. Поэтому лечение АК настоятельно рекомендуется с самого начала заболевания. Тип лечения АК зависит от размера, расположения, площади повреждения, а также сопутствующих заболеваний пациента.

 

 

(a)                                (b)                                (c)                                (d)

Рис. 3

Пример больного с АК до применения Curaderm BEC5 (а); в конце 3-го дня лечения может отмечаться незначительная эрозия (б), через 2 недели после лечения может иметь место слабовыраженный процесс коркообразования (с); нормальная кожа на 56 день без каких-либо патологических проявлений(d).

 

 

(a)                                (b)                                (c)                                (d)

Рис. 4

Пример АК до применения Curaderm BEC5 (а); выраженная эрозия и изъязвление на исходе 3-го дня лечения (b);  через 2 недели после окончания лечения визуализируется заживший участок кожи с небольшими корочками (с); полное заживление на 56 день после окончания лечения; не представляется возможным установить локализацию ранее существовавшего очага поражения (d).

 

 

(a)                                (b)                             (c)                             (d)

Рис. 5

Пример АК до применения Curaderm BEC5 (а); значительная эрозия и выраженное изъязвление через 3 дня лечения (b), процесс заживления через 2 недели после окончания лечения (с); отсутствие нарушений на поверхности кожи через 56 дней после окончания лечения; не представляется возможным установить локализацию ранее существовавшего очага поражения (d). Общая длительность лечения препаратом Curaderm BEC5 составила 3 дня (всего выполнено 6 накожных аппликаций).

 

 

Пациент 1                                                       Пациент 2

(a)                                            (b)                      (a)                              (b)

Рис №6

Два случая АК до применения Curaderm BEC5 (а) и через 56 дней после лечения в виде трехдневных аппликаций препарата (b).

Аналогично, лечение Имиквимодом до 16 недель привело к очищению у 30,6% до 45,1% [42,43].  Крем фторурацил применялся от 1 до 4 недель, в результате избавление от АК, колебалось в пределах от 19,5% до 47,5% [44,45].

 

(a)                                (b)                    (c)                                (d)

Риc. 7

На рисунке представлен больной с очагом АК в области груди до (а) и после (б) трехдневного лечения препаратом Curaderm BEC5, а также через 56 дней (с) и 6 мес. после окончания лечения (d). Область депигментации заметна на рис (с), а после 6 мес. область, где отмечался очаг АК, принимает здоровый вид.

Недавно был открыт новый топический гель с содержанием ингенола мебутата и сообщалось о возможности лечения им АК. Однако, и этот гель показывает те же недостатки, как описано для других средств для местного лечения. Отчеты о его применении показывают, что период лечения АК намного меньше, чем других топических средств. Кроме того, процент успешности лечения АК не намного выше у других современных средств. Абсолютная эффективность ингенола мебутата с контролем через 1 год составляет 21-25% [46]. Интересно отметить, что в данном исследовании абсолютной эффективности через 1 год доля контрольной  группы составляет 18%. Кератолитические агенты — салициловая кислота и мочевина, очевидно, имеют положительное влияние на AK.

В других исследованиях с более длительными периодами продолжительности лечения, было показано, что Curaderm BEC5 эффективен для лечения кератозов, базально-клеточного рака и плоскоклеточного рака [4,29,32-36,38].

Успешное местное лечение АК в клинических условиях продиктовано тем, что лечение должно быть максимально эффективным, безопасным и удобным в использовании. В нашем исследовании впервые было показано, что применение Curaderm BEC5 в продолжении 3-дней обеспечивает результат на уровне 80% вылеченных от АК.
С другой стороны, 35% успеха для контрольной группы, может быть объяснено наличием эффективных кератолитических агентов, таких как салициловая кислота и мочевина. Идентичные плацебо используется в Curaderm BEC5 для клинических испытаний базально-клеточной карциномы, что также приводит к высоким (25%) показателям успешного лечения [34].

Относительная быстрота лечения Курадермом, приводящая к очень высокому медикаментозному эффекту — есть весомое отличие от большинства других методов лечения АК.

Взаимодействие и интернализация Curaderm BEC5 с рамнозо-связывающим рецептором белка, находящегося на раковых клетках, вызывает внешний и внутренний апоптоз. Такая рецепторная специфичность, является ключевым фактором активности Curaderm BEC5. Ранее сообщалось, о регенерации нового эпидермиса на месте применения Curaderm BEC5, несмотря на длительность применение средства, например при лечении базально-клеточной карциномы [34] и плоскоклеточного рака [36]. Доклинические [4,8,22,23,27-31,38] и клинические [4,20-22,29,32-36] наблюдения подтверждают, что Curaderm BEC5 действует преимущественно в лизис трансформированных клеток путем апоптоза, в отличие от нормальных клеток которые остаются интактными. Именно этим можно объяснить положительный результат действия Curaderm BEC5 на АК, как и в предыдущих исследованиях при базально-клеточном и плоскоклеточном раках [4,20-22,29,32-36]. В настоящее время до конца не выяснено, играют ли какую то важную роль иммунологические эффекты соланозидов [25] в лечении кожных заболеваний.

За счет чего применение Curaderm BEC5 имеет высокую эффективность и низкую частоту местных побочных реакций у пациентов с АК? Вероятно, это происходит за счет рамнозо-связывающих белковых рецепторов. Местные побочные эффекты, которые можно рассматривать как проходящие, связаны исключительно с салициловой кислотой и мочевиной, а не с BEC5. Единственным побочным эффектом, была легкая до умеренной боль сразу после применения Curaderm BEC5. Это раздражение продолжалось в течение первых 15 минут. А в настоящее время ведется работа по созданию и внедрению в формулу местного анестетика как для терапии АК, так и других немеланомных раков кожи.

Выводы

В настоящем клиническом исследовании показан выраженный эффект терапии AK с применением Curaderm BEC5. Трехдневное лечение Curaderm BEC5 хорошо переносится и не возникает никаких серьезных, связанных с лечением, побочных эффектов.
Можно выделить четыре преимущества в лечения АК Curaderm BEC5:

  • высокая излечиваемость, более 80%, против 18% в группе плацебо.
  • небольшая продолжительность лечения.
  • цена — Curaderm BEC5 является относительно недорогим средством.
  • хороший косметический результат после терапии Curaderm BEC5.

 

Таким образом, Curaderm BEC5, является безопасной и эффективной альтернативой при местном лечении АК.

Частота полного исчезновения на 56-й день была выше при использовании крема с гликозидами соласодина, чем в группе плацебо (92% против 38%, p<0,001). Абсолютные показатели успеха лечения после 1 года наблюдения соответствовали 82% в группе лечившихся гликозидами соласодина и 18% в группе плацебо. Никаких различий в местных реакциях замечено не было при сопоставлении двух групп. Местные реакции в обеих группах достигли максимума в первые 2-3 дня, сопровождаясь локальной болью. Боль, связанная с процедурами длилась примерно 10 минут после применения крема и плацебо. Полная реэпителизация произошла через две недели после обработки кремом Curaderm BEC5. Побочные явления были легкой или умеренной интенсивности, и без каких либо осложнений.

Гликозиды саласодина при местном применении дважды в день, в течение 3-х дней, в виде аппликаций с использованием окклюзионной повязки являются эффективным методом лечения актинического кератоза.

 

Литература

E. Stockfleth, C. Ferrandix, J. J. Grob, I. Leigh, H. Pe-humberger and H. Kerl, “Development of a Treatment Algorithim for Actinic Keratoses: A European Consen-sus,” European Journal Dermatology, Vol. 18, No. 6, 2008, pp. 651-659.

N. Krawtchenko, J. Roewert-Huber, M. Ulrich, I. Mann, W. Sterry and E. Stockfleth, “A Randomized Study of Topical 5% Imiquimod vs. Topical 5-Fluorouracil vs. Cryosurgery in Immunocompetent Patients with Actinic Keratoses: A Comparison of Clinical and Histological Outcomes Including 1-Year Follow-Up,” British Journal Dermatology, Vol. 157 Supplementary 2, 2007, pp. 34- 40.

S. R. Feldman and A. B. Fleishcer Jr., “Progression of Actinic Keratosis to Squamous Cell Carcinoma Revisited: Clinical and Treatment Implications,” Cutis, Vol. 84, No. 4, 2011, pp. 201-207.

T. R. Chase, “CuradermBEC5 for Skin Cancers, Is It? An Overview,” Journal Cancer Therapy, Vol. 2, No. 5, 2011, pp. 728-745. doi:10.4236/jct.2011.25099

B. E. Cham, M. Gilliver and L. Wilson, “Antitumour Effects of Glycoalkaloids Isolated fromSolanum sodo-maeum L.,” Planta Medica, Vol. 53, No. 1, 1987, pp. 34- 36. doi:10.1055/s-2006-962612

B. E. Cham and B. Daunter, “Solasodine Glycosides. Selective Cytotoxicity for Cancer Cells and Inhibition of Cytotoxicity by Rhamnose in Mice with Sarcoma 180,” Cancer Letters, Vol. 55, No. 3, 1990, pp. 221-225. doi:10.1016/0304-3835(90)90122-E

M. Freedman, K. R. Lee, H. J. Kim, I. S. Lee and N. Ko-

Copyright © 2013 SciRes. JCT Solasodine Glycosides: A Topical Therapy for Actinic Keratosis. A Single-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel Group Study with CuradermBEC5 595 zukue, “Anticarcinogenic Effects of Glycoalkaloids from Potatoes Against Human Cervical, Liver, Lymphoma and Stomach Cancer Cells,” Journal Agriculture Food Chem-istry, Vol. 53, No. 15, 2005, pp. 6162-6169. doi:10.1021/jf050620p

[8]

K. W. Kuo, S. H. Hsu, Y. P. Li, W. L. Lin, L. F. Liu, L. C. Chang, C. C. Lin, C. N. Lin and H. M. Sheu, “Anticancer Activity Evaluation of the Solanum Glycoalkaloid Sola-margine. Triggering Apoptosis in Human Hepatoma Cells,” Biochemical Pharmacology, Vol. 60, No. 2, 2000, pp. 865- 1873. doi:10.1016/S0006-2952(00)00506-2

[9]

K. W. Kuo and C. N. Lin, “Pharmacological Composition for Treating Cancer Cells,” US Patent: 214,803, 1999.

[10]

K. R. Lee, N. Kozukue, J. S. Han, J. H. Park, E. Y. Chang, E. J. Back, J. D. Chang and M. Friedman, “Glycoalka-loids and Metabolites Inhibit the Growth of Human Colon (HT29) and Liver (HepG2) Cancer Cells,” Journal Agri-culture Food Chemistry, Vol. 52, No. 10, 2004, pp. 2832- 2839. doi:10.1021/jf030526d

[11]

C. H. Liang, L. F. Liu, L. Y. Shiu, Y. S. Huang, L. C. Chang and K. W. Kuo, “Action of Solamargine on TNFs and Cisplatin-Resistant Human Lung Cancer Cells,” Bio-chemical Biophysical Research Communication, Vol. 322, No. 3, 2004, pp. 751-758. doi:10.1016/j.bbrc.2004.07.183

[12]

C. H. Liang, L. Y. Shiu, L. C. Chang, H. M. Sheu and K. W. Kuo, “Solamargine Upregulation of Fas, Downregula-tion of HER 2, and Enhancement of Cytotoxicity Using Epirubicin in NSCLC Cells,” Molecular Nutrition Food Research, Vol. 51, No. 8, 2007, pp. 999-1005. doi:10.1002/mnfr.200700044

[13]

L. F. Liu, C. H. Liang, L. Y. Shiu, W. L. Lin, C. C. Lin and K. W. Kuo, “Action of Solamargine on Human Lung Cancer Cells-Enhancement of the Susceptibility of Can-cer Cells to TNFs,” FEBS Letters, Vol. 577, No. 1-2, 2004, pp. 67-74. doi:10.1016/j.febslet.2004.09.064

[14]

M. Millward, A. Powell, P. Daly, S. Tyson, R. Ferguson and S. Carter, “Results of Phase I Clinical Trials of Co-ramsine in Patients with Advanced Solid Tumors,” Jour- nal Clinical Oncology, Vol. 2, No. 18, 2006, p. 2070.

[15]

T. Nakamura, C. Komori, Y. Lee, F. Hashinoto, S. Yahara, T. Nohara and A. Ejina, “Cytotoxic Activities of Solanum Steroidal Glycosides,” Biology Biopharmacy Bulletin, Vol. 19, No. 4, 1996, pp. 564-566. doi:10.1248/bpb.19.564

[16]

K. Ono, S. O. Kin and J. Han, “Susceptibility of Lyso- somes to Rupture Is a Determinant for Plasma Membrane Disruption in Tumor Necrosis Factor Alpha-Indued Cell Death,” Molecular Cell Biology, Vol. 23, No. 2, 2003, pp. 665-676. doi:10.1128/MCB.23.2.665-676.2003

[17]

M. Ono, K. Nishimura, K. Suzuki, T. Fukushima, K. Igoshi, H. Yoshimitsu, T. Ikeda and T. Nohara, “Steroidal Glycosides from the Underground Parts of Solanum So-domaeum,” Chemical Pharmacy Bulletin, Vol. 54, No. 2, 2006, pp. 230-233. doi:10.1248/cpb.54.230

[18]

J. G. Roddick, A. L. Rÿrenber and M. Weissenber, “Mem- brane-Disrupting Properties of the Steroidal Glycoalka-loids Solasonine and Solamargine,” Phyto Chemistry, Vol. 29, No. 5, 1990, pp. 1513-1518. doi:10.1016/0031-9422(90)80111-S

[19]

P. Vijayan, K. S. Vinod, S. A. Dhanaraj, S. Badami and B. Suresh, “In Vitro Cytotoxicity and Anti-Tumour Proper-ties of the Total Alkaloid Fraction of Unripe Fruits of So-lanum Pseudocapsicum,” Pharmacology Biology, Vol. 40, No. 6, 2002, pp. 456-460. doi:10.1076/phbi.40.6.456.8444

[20]

B. E. Cham, “Solasodine Rhamnosyl Glycosides Specifi-cally Bind Cancer Cell Receptors and Induce Apoptosis and Necrosis. Treatment for Skin Cancer and Hope for Internal Cancers,”Research Journal Biological Science, Vol. 2, No. 7, 2007, pp. 503-514.

[21]

B. E. Cham, “Solasodine Rhamnosyl Glycosides in a Cream Formulation Is Effective for Treating Large and Trouble-some Skin Cancers,” Research Journal Biological Sci-ence, Vol. 2, No. 7, 2007, pp. 749-761.

[22]

B. E. Cham, “Cancer Intralesion Chemotherapy with So- lasodine Rhamnosyl Glycosides,”Research Journal Bio-logical Science, Vol. 3, No. 9, 2008, pp. 1008-1017.

[23]

L. Y. Shiu, L. C. Chang, C. H. Liang, Y. S. Huang, H. M. Sheu and K. W. Kuo, “Solamargine Induces Apoptosis and Sensitizes Breast Cancer Cells to Cisplatin,” Food Chemical Toxicology, Vol. 45, No. 11, 2007, pp. 2155- 2164. doi:10.1016/j.fct.2007.05.009

[24]

Google Search, “Solamargine Anticancer,”

[25]

B. E. Cham and T. R. Chase, “Solasodine Rhamnosyl Gly- cosides Cause Apoptosis in Cancer Cells, Do They Also Prime the Immune System Resulting in Long Term Pro-tection against Cancer?” Planta Medica, Vol. 78, 2012, pp. 349-353. doi:10.1055/s-0031-1298149

[26]

R. G. Van der Most, R. Himbeck, S. Aarens, S. J. Carter, I. Larma, C. Robinson, A. Currice and R. A. Lake, “An-titumor Efficacy of the Novel Chemotherapeutic Agent Coramsine Is Potentiated by Cotreatment with CpG-Con- taining Oligodeoxynucleotides,” Journal Immunology, Vol. 29, No. 2, 2006, pp. 134-142.

[27]

B. Daunter and B. E. Cham, “Solasodine Glycosides. In Vitro Preferential Cytotoxicity for Human Cancer Cells,” Cancer Letters, Vol. 55, No. 3, 1990, pp. 209-220. doi:10.1016/0304-3835(90)90121-D

[28]

X. Li, Y. Zhao, W. K. K. Wu, S. Liu, M. Cui and H. Lou, “Solamargine Induces Apoptosis Associated with p53 Trans- cription-Dependent and Transcription-Independent Path-ways in Human Osteosarcoma U20S Cells,” Life Science, Vol. 88, No. 7-8, 2011, pp. 314-321. doi:10.1016/j.lfs.2010.12.006

[29]

B. E. Cham, “Solasodine Glycosides as Anti-Cancer Agents: Pre-Clinical and Clinical Studies,”Asia Pacific Journal Pharmacology, Vol. 9, No. 2, 1994, pp. 113-118.

[30]

L. Y. Shiu, C. H. Liang, Y. S. Huang, H. M. Sheu and K. W. Kuo, “Downregulation of HER2/neu Receptor by So-lamargine Enhances Anticancer Drug-Mediated Cytotox-icity in Breast Cancer Cells with High-Expressing HER2/ neu,” Cell Biology Toxicology, Vol. 24, No. 1, 2008, pp. 1- 10.

[31]

L. Sun, Y. Zhao, H. Yuan, X. Li, A. Cheng and H. Lou,

Copyright © 2013 SciRes. JCT Solasodine Glycosides: A Topical Therapy for Actinic Keratosis. A Single-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel Group Study with CuradermBEC5 Copyright © 2013 SciRes. JCT 596

“Solamargine, a Steroidal Alkaloid Glycoside, Induces On- cosis in Human K562 Leukemia and Squamous Cell Car- cinoma KB Cells,” Cancer Chemotherapy Pharma-cology, Vol. 65, No. 4, 2010, pp. 1125-1130. doi:10.1007/s10565-007-9010-5

[32]

B. E. Cham, B. Daunter and R. Evans, “Topical Treat- ment of Malignant and Premalignant Skin Cancers by Very Low Concentrations of a Standard Mixture of So- lasodine Glycosides,” Cancer Letters, Vol. 59, No. 3, 1991, pp. 183-192. doi:10.1016/0304-3835(91)90140-D

[33]

B. E. Cham and H. M. Meares, “Glycoalkaloids from Solanum Sodomaeum L. Are Effective in the Treatment of Skin Cancers in Man,” Cancer Letters, Vol. 36, No. 2, 1987, pp. 111-118. doi:10.1016/0304-3835(87)90081-4

[34]

S. Punjabi, L. J. Cook, P. Kersey, R. Marks and R. Cerio, “Solasodine Glycoalkaloids: A Novel Topical Therapy for Basal Cell Carcinoma. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicentre Study,” International Journal Dermatology, Vol. 47, No. 1, 2008, pp. 78-82. doi:10.1111/j.1365-4632.2007.03363.x

[35]

B. E. Cham, “Topical Solasodine Rhamnosyl Glycosides Derived from the Eggplant Treats Large Skin Cancers: Two Case Reports,” International Journal Clinical Medi- cine, Vol. 2, No. 4, 2011, pp. 473-477.

[36]

L. H. Goldberg, J. M. Landau, M. N. Moody and I. J. Vergilis-Kalner, “Treatment of Bowen’s Disease on the Penis with Low Concentration of a Standard Mixture of Solasodine Glycosides and Liquid Nitrogen,” Derma- to-logic Surgery, Vol. 37, No. 6, 2011, pp. 858-861. doi:10.1111/j.1524-4725.2011.02014.x

[37]

B. E. Cham and L.Wilson, “HPLC of Glycoalkaloids from Solanum Sodomaeum,” Planta Medica, Vol. 53, No. 1, 1987, pp. 34-36. doi:10.1055/s-2006-962612

[38]

B. E. Cham, “Intralesion and CuradermBEC5 Topical Combination Therapies of Solasodine Rhamnosyl Gly-cosides Derived from the Eggplant or Devil’s Apple Re-sult in Rapid Removal of Large Skin Cancers. Methods of Treatment Compared,” International Journal Clinical Medicine, Vol. 3, No. 2, 2012, pp. 115-124. doi:10.4236/ijcm.2012.32024

[39]

B. E. Cham, “Drug Therapy: Solamargine and Other So-lasodine Rhamnosyl Glycosides as Anticancer Agents,” Modern Chemotherapy, in Press.

[40]

J. K. Rivers, J. Arlette, N. Shear, L. Guenther, N. Carey and Y. Poulin, “Topical Treatment of Actinic Keratoses with 3.0% Diclofenac in 2.5% Hyaluran Gel,” British Journal Dermatology, Vol. 146, No. 1, 2002, pp. 94-100. doi:10.1046/j.1365-2133.2002.04561.x

[41]

J. E. Wolf Jr., J. R. Taylor, E. Tschen and S. Kang, “Top-ical 3.0% Diclofenac in 2.5% Hyaluran Gel in the Treat-ment of Actinic Keratoses,” International Journal Der-matology, Vol. 40, No. 11, 2001, pp. 709-713. doi:10.1046/j.1365-4362.2001.01324.x

[42]

M. Lebwohl, S. Dinehart, D. Whiting, et al., “Imiquimod 5% Cream for the Treatment of Actinic Keratosis: Results from Two Phase III, Randomized, Double-Blind Parallel Group, Vehicle Controlled Trials,” Journal American Academy Dermatology, Vol. 50, No. 5, 2004, pp. 714-721. doi:10.1016/j.jaad.2003.12.010

[43]

N. Swanson, W. Abramovits, B. Breman, J. Kulp, D. S. Rigel and S. Levy, “Imiquimod 2.5% and 3.75% for the Treatment of Actinic Keratoses: Results of Two Pla- ce-bo-Controlled Studies of Daily Application to the Face and Balding Scalp for Two 2-Week Cycles,” Journal American Academy Dermatology, Vol. 62, No. 4, 2010, pp. 582-590. doi:10.1016/j.jaad.2009.07.004

[44]

J. Weiss, A. Menter, O. Hevia, et al., “Effective Treat-ment of Actinic Keratosis with 0.5% Fluorouracil Cream for 1, 2 or 4 Weeks,” Cutis, Vol. 70, Suppl. 2, 2002, pp. 22-29.

[45]

B. Yentzer, J. Hick, L. Williams, et al., “Adherence to a Topical Regimen of 5-Fluorouracil, 0.5% Cream for the Treatment of Actinic Keratoses,” Academy Dermatology, Vol. 145, No. 2, 2009, pp. 203-205.

[46]

“Highlights of Prescribing Information—Picato Gel,” 2012. www.leo-pharma.us/Files/Billeder/LEO_local_images/LEO-Pharma.US/Releases/Picato%20PI.pdf

[47]

C. H. Wu, C. H. Liang, L. Y. Shiu, L. C. Chang, T. S. Lin, C. E. R. Lan, J. C. Tsai, T. W. Wong, K. J. Wei, T. K. Lin, N. S. Chang and H. M. Sheu, “Solanum Incanum Extract (SR-T100) Induces Human Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Apoptosis through Modulating Tumor Necro-sis Factor Receptor Signaling Pathway,” Journal Derma-tology Science, Vol. 63, No. 2, 2011, pp. 83-92.

[48]

T. M. Housman, S. R. Feldman, P. M. Williford, A. B. Fleischer Jr., N.D. Goldman, M. Acostamadiedo and G. J. Chen, “Skin Cancer Is Among the Most Costly of All Cancers to Treat for the Medicare Population,” Journal American Academy Dermatology, Vol. 48.